引言

• 疾病介绍：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见但可能致命的血液疾病，主要由抗ADAMTS-13自身抗体或ADAMTS13突变导致血浆ADAMTS-13活性严重缺乏引起。
• 指南背景：2020年ISTH发布TTP管理指南后，出现很多新研究，包括对病理生理学的理解、诊断工具的发展和新的治疗方案，因此有必要更新指南。

方法

• 指南制定过程：使用GRADE方法和PICO框架制定和分级建议，评估证据确定性，遵循相关标准和程序，经外部同行评审和内部审核后发布。
• 指南小组：2024年3月ISTH组建多学科小组，包括血液科医生、重症监护医生等，由临床和方法学联合主席领导，确保全面且基于证据的方法制定指南。
• 利益冲突管理：小组成员披露相关财务和非财务关系，有重大利益冲突者对个别PICO问题需回避建议制定和投票，但可参与讨论。
• 公众意见：更新建议在ISTH网站公开征求意见2周，收集的意见在小组会议讨论并适当纳入最终指南。
• 更新文献综述和PICO问题优先级：对2019年以来的文献进行系统回顾，将之前的建议分为三组，重点讨论2024年关于重组ADAMTS-13治疗cTTP的研究，决定新增和修订PICO问题；关于iTTP的新数据未改变2020年建议的方向和强度。
• 指南使用方法：主要适用于cTTP患者管理，重申iTTP的先前建议；目标受众为参与TTP诊断和管理的医疗人员；不明确涵盖儿科患者，应用于儿科需谨慎；指南不替代临床判断，每个建议有证据强度分级。

良好实践声明

诊断相关

• 血小板减少和微血管病性溶血性贫血应怀疑TTP，经典“五联征”仅见于40%患者。
• 初始实验室评估包括血常规、外周血涂片、血清乳酸脱氢酶、肌酐、溶血检查、凝血检查、直接Coombs试验，必要时行脑CT/MRI。

治疗相关

• 高度怀疑TTP应紧急启动TPE和皮质类固醇，iTTP启动TPE前测血浆ADAMTS-13。
• TTP急性发作患者在重症监护室管理，监测多方面指标。
• 临床评估强调心脏和神经系统，高肌钙蛋白与不良预后相关。
• TTP患者常需紧急中心静脉通路，根据TPE方式选择。
• TTP患者导管相关并发症风险增加，可采取措施降低出血风险。
• 多数TTP避免血小板输注，严重出血或高出血风险操作时可考虑。
• 血小板计数<50×10⁹/L用非药物VTE预防，>50×10⁹/L考虑药物预防。
• 伴用抗血栓治疗：小组最初询问了caplacizumab与抗血栓治疗联用的问题，因自2019年以来无新试验和报告，决定不发布GRADE建议，仅对现有良好实践声明稍作修改，维持血小板计数<50×10⁹/L时不使用抗血小板药物预防或治疗血栓事件的建议。

随访与监测相关

• 急性TTP缓解患者监测情绪障碍、神经认知症状和高血压。
• 为TTP患者提供专业在线资源和支持小组。
• 缓解期患者定期评估，监测ADAMTS-13活性，低活性者可能复发，可用利妥昔单抗预防。

特殊治疗相关

• 难治性TTP可考虑长春新碱、环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制治疗。
• 非妊娠TTP伴大血栓并发症可用抗血小板药物，其他情况一般不推荐。
• 难治性或对其他治疗无反应患者可谨慎考虑依库珠单抗。
• 静脉注射免疫球蛋白一般不用于TTP。
• TTP初始用高剂量皮质类固醇，根据血小板计数调整和减量。

妊娠相关

• 有TTP病史女性计划妊娠需孕前咨询，讨论风险和患者偏好。
• ADAMTS-13活性降低孕妇可考虑预防性利妥昔单抗治疗。
• 利妥昔单抗治疗后6-12个月再尝试受孕，告知安全性和有效性证据有限。
• 有TTP病史孕妇由血液科和产科专家密切监测，监测血常规和ADAMTS-13活性。
• 妊娠期TTP转至专业中心，尽快行TPE。
• ADAMTS-13活性低孕妇考虑TPE和皮质类固醇，监测ADAMTS-13活性，建议36-37周引产，无剖宫产指征首选阴道分娩。
• 有TTP病史孕妇通常不使用低剂量阿司匹林。
• 有TTP和静脉血栓病史孕妇用低分子肝素预防，TTP相关妊娠丢失无静脉血栓病史者使用抗栓治疗有争议。
• 有TTP病史女性建议非激素避孕和仅含孕激素制剂。

其他

• 拒绝血液制品患者可考虑白蛋白等替代，经验性使用皮质类固醇、利妥昔单抗等。

预防性抗凝治疗

• 血小板计数恢复至>50×10⁹/L的iTTP患者及静脉血栓形成风险增加者，可考虑预防性使用抗凝剂（多为低分子肝素）。
• 整个iTTP研究人群VTE发生率为5.5%，caplacizumab和安慰剂组分别为2.9%和8.1%。
• Dutt等研究中，caplacizumab组VTE发生率为5%，与历史对照组相同。

更新建议

建议8B（新）

• 内容：对于缓解期的cTTP患者，建议使用重组ADAMTS-13预防急性发作（基于中度确定性证据的强建议）。
• 备注：基于一项前瞻性3期试验的中期分析，虽主要结局无显著差异，但重组ADAMTS-13在特定TTP表现和探索性结局上更优，且血浆ADAMTS-13活性水平更高更持久；患者可能更倾向于重组ADAMTS-13，但缺乏定价和成本效益数据。

建议7（修订，方向改变）

• 内容：对于缓解期的cTTP患者，建议使用血浆输注而非观望策略（基于极低确定性证据的条件性建议）。
• 备注：共享决策需考虑患者特征、血浆的安全性和可用性等因素；一项研究的标准治疗组提供了支持血浆预防cTTP急性事件的非对比证据，但该建议为间接证据；若重组ADAMTS-13不可用，血浆仍有效，需与患者进行共享决策讨论。

讨论

• 强烈推荐儿童和成人cTTP预防使用重组ADAMTS-13而非FFP。
• 若重组ADAMTS-13不可用，有条件推荐FFP预防cTTP而非观望策略。

额外证据补充

• 问题1（iTTP首次急性发作时，类固醇加TPE与仅TPE对比）增加1项观察性比较研究。
• 问题2（利妥昔单抗加TPE和类固醇与TPE和类固醇对比）增加5项观察性研究。
• 问题5（caplacizumab相关）增加15项观察性研究，生成caplacizumab治疗患者不良事件发生率估计值。

治疗推荐更新依据

• 重组ADAMTS-13治疗cTTP研究显示其可降低TTP相关表现发生率，提高血浆ADAMTS-13活性，不良反应少于血浆治疗。
• 既往血浆输注方案不能充分提供ADAMTS-13，规范血浆输注仍可预防急性TTP事件。

特殊药物治疗注意事项

• caplacizumab应尽早使用，与TPE和免疫抑制联合可降低死亡率等，但有出血风险，严重出血时可能禁忌。
• 重组ADAMTS-13治疗cTTP不良反应多为轻中度，需长期监测疗效和同种抗体。